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Jul 15, 2023

Ein Heilmittel gegen Blindheit könnte von Algen ausgehen

Sarah Zhang Die Alge, die Blindheit heilen könnte, sieht technisch gesehen nicht einmal. Chlamydomonas reinhardtii sind einfache, einzellige Grünalgen, die im Wasser und im Schmutz leben. Sie haben einen runden Körper, zwei

Sarah Zhang

Die Algen, die Blindheit heilen könnten, sehen technisch gesehen nicht einmal. Chlamydomonas reinhardtii sind einfache, einzellige Grünalgen, die im Wasser und im Schmutz leben. Sie haben einen runden Körper, zwei peitschenartige Schwänze und ein einziges primitives Auge – eigentlich nicht einmal ein Auge, einen Augenfleck –, mit dem sie nach Sonnenlicht für die Photosynthese suchen.

Wie das menschliche Auge nutzt dieser Augenfleck jedoch lichtempfindliche Proteine. Eines davon heißt Channelrhodopsin-2, und es ist dieses Algenprotein, das in die menschliche Netzhaut transplantiert wurde und eines Tages Blinden das Sehvermögen wiederherstellen könnte. Und das ist nicht nur ein weit entfernter Traum: Im vergangenen Monat genehmigte die FDA klinische Studien am Menschen für das in Ann Arbor ansässige Unternehmen RetroSense, um genau das zu tun.

Hol erstmal Luft. Ja, das hört sich ziemlich verrückt an – aber nicht völlig voodoo-verrückt. Channelrhodopsin-2 ist ein Rockstar der Welt der Neurowissenschaften. Seit einem Jahrzehnt nutzen Neurowissenschaftler dieses Protein, um Neuronen auf Licht reagieren zu lassen. Neuronen reagieren normalerweise nicht auf Licht – vorausgesetzt, sie stecken in Schädeln und so weiter –, sondern kodieren das Protein genetisch in Neuronen, und Wissenschaftler können Gehirnschaltkreise leicht mit Licht untersuchen, eine Technik, die als Optogenetik bekannt ist.

Wenn Channelrhodopsin-2 in Gehirnzellen wirkt, warum dann nicht auch in Augenzellen? Und so plant RetroSense, Optogenetik zum ersten Mal überhaupt beim Menschen einzusetzen und rekrutiert für seine klinische Studie 15 Patienten, die durch die genetische Augenkrankheit Retinitis pigmentosa erblindet sind. „Wir wollen es dieses Jahr im Herbst auf den Weg bringen“, sagt CEO Sean Ainsworth.

RetroSense wird mithilfe eines Virus Kopien des Channelrhodopsin-2-Gens in Neuronen der inneren Netzhaut einschleusen, die normalerweise nicht lichtempfindlich sind. (Stäbchen und Zapfen sind die üblichen lichtempfindlichen Zellen.) Dabei handelt es sich um Gentherapie, und eine Gentherapie zur Heilung genetischer Augenkrankheiten ist keine grundlegend neue Idee. In mehreren klinischen Studien haben Forscher einem Patienten Viren injiziert, die eine normale Kopie eines Gens tragen, um die fehlerhafte Kopie auszugleichen und so das Sehvermögen wiederherzustellen. Hier liegt jedoch der Unterschied: RetroSense fügt kein Gen von einem anderen Menschen, einem anderen Säugetier oder sogar einem anderen Tier ein, sondern von einer Alge. Vergessen Sie Artenübergreifend – das ist domänenübergreifend.

Es begann nicht mit Algen. RetroSense lizenziert seine Technologie von Zhuo-Hua Pan, einem Sehforscher an der Wayne State University, der untersucht, wie das Sehvermögen wiederhergestellt werden kann, wenn die Stäbchen und Zapfen des Auges absterben. Das passiert bei Krankheiten wie Retinitis pigmentosa oder altersbedingter Makuladegeneration. Die naheliegende Lösung behebt menschliche Defizite mit menschlichen Genen: Kodieren Sie die lichtempfindlichen Proteine ​​aus menschlichen Stäbchen in den anderen, funktionsfähigen Zellen in der erkrankten Netzhaut. Aber diese Proteine ​​sind heikel und müssen mit mehreren anderen Proteinen zusammenarbeiten – was bedeutet, dass Wissenschaftler mehrere Gene einfügen müssen. „Wir dachten, das wäre fast unmöglich“, sagt Pan.

Im Jahr 2003 stieß Pan auf einen Artikel über Channelrhodopsin-2 aus Chlamydomonas reinhardtii. Wissenschaftler begannen, es in Säugetierzellen einzubauen – und alles, was sie brauchten, war ein Gen und ein Protein. „Es hat schon am Anfang perfekt funktioniert“, sagt Pan. „Das war im Grunde einfach wirklich, wirklich Glück.“ Die Hunderte von neurowissenschaftlichen Labors, die sich auf Optogenetik verlassen, könnten das Gleiche sagen.

Andy Greenberg

Ngofeen Mputubwele

Julian Chokkattu

Matt Simon

Durch die Einbringung von Channelrhodopsin-2 in die inneren Neuronen der Netzhaut wird ein Großteil der Komplexität des Auges umgangen. Das erste, was Sie über die Funktionsweise des Auges wissen müssen, ist, dass es keinen Sinn ergibt. Zum einen scheint es rückwärts verdrahtet zu sein: Licht muss mehrere Neuronenschichten passieren, bevor es die lichtempfindlichen Stäbchen und Zapfen auf der Rückseite der Netzhaut erreicht, die dann elektrische Signale durch alle Neuronenschichten zurücksenden müssen Auf dem Weg zum Gehirn. (In der Abbildung befindet sich die Rückseite der Netzhaut oben.) Auch die Stäbchen und Zapfen sind verkehrt herum – sie feuern in der Dunkelheit, nicht im Licht, und die Umkehrung dieses Codes ist Teil der Arbeit dieser Neuronen. Wenn das menschliche Auge das Werk eines intelligenten Designers war, dann war er ein Verrückter.

Retrosense zielt nur auf die letzte Neuronenschicht, die sogenannten retinalen Ganglienzellen. Machen Sie sie lichtempfindlich, so die Logik, und Sie können die beschädigten oder toten Neuronen umgehen, die davor liegen. Es ist ein einfacheres Auge.

Das von der FDA zugelassene Argus II, ein bionisches Auge, stimuliert auch die nicht lichtempfindlichen Neuronen in der Netzhaut. Mit nur 60 Elektroden zur Stimulation von Neuronen ist die Auflösung jedoch schlecht. Wenn eine Gentherapie Channelrhodopsin-2 in nur 10 Prozent der Millionen Ganglienzellen der Netzhaut in jedem Auge bringen kann, entspricht das 100.000 Elektroden, sagt Pan. Eine Herausforderung für Versuche am Menschen besteht darin, sicherzustellen, dass Channelrhodopsin-2 in genügend Ganglienzellen der Netzhaut gelangt. Pan sagt, dass das bei Nagetieren einfach sei, aber seine Experimente mit Primaten scheinen eine Art Barriere aufzuzeigen, die den einfachen Einbau von Channelrhodopsin-2 verhindert.

Wenn Channelrhodopsin-2 in die Zellen gelangt, haben die Patienten dann wieder etwas, das einer normalen Sehkraft ähnelt? Channelrhodopsin-2 ist 1.000-mal weniger lichtempfindlich als Zapfen. Und retinale Ganglienzellen verarbeiten normalerweise keine rohen Lichtsignale; Normalerweise erhalten sie Input von mehreren Stäbchen oder Zapfen. Das Gehirn ist plastisch, aber ist es plastisch genug, um diese neuen Signale zu verstehen? Mäuse, die sich der Behandlung unterziehen, scheinen Lichtstreifen zu sehen, was ermutigend ist. Mit fortschreitender klinischer Studie können Menschen möglicherweise bald viel detaillierter berichten, was sie sehen.

Channelrhodopsin-2 hat die Art und Weise revolutioniert, wie Neurowissenschaftler Neuronen in Mäusen, Ratten, Zebrafischen und Fruchtfliegen untersuchen. Es war schon immer weitaus schwieriger, die Optogenetik auf den Menschen zu übertragen. Ein Jahrzehnt später wird RetroSense es endlich versuchen.